Digitsymbool Substitutietest en toekomstige klinische en subklinische stoornissen van cognitie, mobiliteit en stemming bij oudere volwassenen

Abstract

introductie

klinische cognitie -, mobiliteits-en stemmingsstoornissen komen vaak voor op latere leeftijd en zijn belangrijke oorzaken van invaliditeit en hoge gezondheidskosten . Zelfs subklinische aandoeningen in deze domeinen worden geassocieerd met een verhoogd risico op progressie naar klinische toestanden, verminderde onafhankelijkheid en toekomstige incidentele invaliditeit . Hoewel deze aandoeningen vaak afzonderlijk worden gediagnosticeerd, behandeld en bestudeerd, komen ze vaker naast elkaar voor dan bij toeval alleen werd verwacht . Deze co-occurrence impliceert een potentieel voor een gedeelde etiologie.

er is consistent bewijs dat stoornissen in deze domeinen gerelateerd zijn aan vasculaire risicofactoren, cerebrale small vessel disease en aan psychomotorische vertraging . Psychomotorische snelheid weerspiegelt de algehele efficiëntie van operaties en neemt snel af met oudere leeftijd , en het wordt geassocieerd met ziekte van kleine bloedvaten . In sommige studies is aangetoond dat psychomotorische vertraging voorafgaat aan en in de lengterichting voorspelt dat de loopsnelheid sneller afneemt , maar in andere studies niet, en dat het begin van milde cognitieve stoornissen en dementie wordt voorspeld . We vonden geen studies die melding maken van psychomotorische vertraging voorafgaand aan het begin van stemmingsstoornissen, hoewel oudere volwassenen met depressie bekend zijn dat ze psychomotorische vertraging hebben .

gegeven het transversale bewijs voor het verband tussen psychomotorische vertraging en cognitie -, mobiliteits-en stemmingsstoornissen, en voor gedeelde vasculaire pathologie, veronderstellen we dat een langzamere psychomotorische snelheid het toekomstige risico op het ontwikkelen van klinisch significante of subklinische cognitie -, mobiliteits-en stemmingsstoornissen verhoogt. Als de langzamere psychomotorische snelheid deze wanorde voorafgaat en voorspelt, zouden nieuwe wegen voor nieuwe benaderingen van preventie en behandeling van deze belangrijke bronnen van later het leven onbekwaamheid kunnen worden geopend. Als, zoals we veronderstellen, de verwerkingssnelheid geldige voorspelling van deze resultaten biedt, zou het misschien kunnen worden gebruikt om personen met een hoog risico op te sporen en om speciale inspanningen te initiëren bij de evaluatie en het beheer van deze aandoeningen.

methoden

onderzoekspopulatie

in 1992-1994 namen 5.888 personen (57,6% vrouwen, 15,7% Zwart en leeftijd 75,1 (5,5) gemiddelde jaren (SD) oud) deel aan het persoonlijk baseline bezoek van de cardiovasculaire gezondheidsstudie en werden jaarlijks in de kliniek of thuis gezien tot 1998-99. De deelnemers werden twee keer per jaar Telefonisch ondervraagd voor nieuwe diagnoses, ziekenhuisopnames en procedures. Sterfte door alle oorzaken werd vastgesteld via beoordeelde gebeurtenissen. Alle deelnemers hebben schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven. De institutionele toetsingscommissies op elke locatie hebben het protocol goedgekeurd.

afhankelijke variabelen

Modified mini-mental state examination (3MS)

de 3MS omvat componenten voor oriëntatie, concentratie, taal, praxis en onmiddellijk en vertraagd geheugen . Scores variëren van 0 tot 100, met hogere scores die wijzen op een hogere cognitieve functie. Klinische (<80 punten) en subklinische (80-85 punten) stoornissen en normale status (>85 punten) werden geïdentificeerd met behulp van cut-off waarden geassocieerd met een groter risico op dementie en lichte cognitieve stoornissen, respectievelijk . Baseline 3MS ontbrak bij 550 deelnemers die over het algemeen ouder en lager opgeleid waren in vergelijking met degenen met een score.

Center for epidemiologic studies depression scale (CES-D)

de CES-D is een gevestigde zelfrapportagevragenlijst van 20 items met stemmingsgerelateerde symptomen. Klinische (≥11) en subklinische (5-10) aandoeningen en normale status (<5) werden geïdentificeerd met behulp van cut-off waarden waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met een groter risico op klinische of subsyndromale depressie . Baseline CES-D score ontbrak in 1.198 deelnemers die meer kans om mannen en hebben minder dan een middelbare school onderwijs in vergelijking met die met een score waren.

loopsnelheid (GS)

gebruikelijke GS is een betrouwbare en geldige maat voor mobiliteit gemeten als de tijd om 15 voet te lopen vanaf een staande positie, geregistreerd met behulp van een stopwatch (getimed tot 0,1 s) . Klinische (<0.6 m/s) en subklinische (0,6–0,1 m/s) stoornissen, en normale status (>1,0 m / s) werden geïdentificeerd met behulp van cut-off waarden waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met een hoog risico op het ontwikkelen van gezondheidsgerelateerde bijwerkingen . Baseline GS ontbrak bij 657 deelnemers die over het algemeen ouder waren en minder kans hadden op een middelbare school onderwijs in vergelijking met degenen met een score.

onafhankelijke variabelen

Digit Symbol substitutie Test (DSST)

de DSST is een potlood-en papiertest van psychomotorische prestatie waarbij de proefpersoon een sleutelraster van getallen en overeenkomende symbolen krijgt en een testsectie met getallen en lege vakken. De test bestaat uit het invullen van zoveel mogelijk lege vakken met een symbool dat overeenkomt met elk nummer. De score is het aantal correcte nummer-symbool wedstrijden bereikt in 90 s. Deze test heeft een hoge test-hertest betrouwbaarheid . We gebruikten de DSST zowel als een continue variabele als als een categorische variabele van 4 niveaus gebaseerd op kwartielen (≤29/30–39/40–48/49+). DSST bij aanvang ontbrak voor 699 deelnemers die meer kans hadden om ouder te zijn (gemiddelde leeftijd 80 vs. 75) mannelijk (47% vs.42%), Geen middelbare schooldiploma hebben (48% vs. 27%), hypertensie hebben (52% vs. 41%) en een lagere enkelarmindex hebben (0,93 vs. 1,08; alle p < 0,01).

Hyperintensiteit van de Witte Stof (WMH)

hersenbeelden werden verkregen in 1992-1994 met behulp van een 1.5 T Signa scanner (ge Medical Systems) met hoge prestaties gradiënten (4 G/cm en 150 T/m-s) aanvullende gegevens. In het coronale vlak werd een volumetrische Spoiled Gradient recall Acquisition (SPGR)-sequentie verkregen met parameters die geoptimaliseerd waren voor maximaal contrast tussen grijze materie, witte materie en cerebrospinale vloeistof (TE/TR = 5/25, flip angle = 40°, NEX = 1, slice thickness = 5 mm/0 mm inter-slice gap). Neuroradiologen werden getraind in een gestandaardiseerd protocol volgens een atlas van vooraf gedefinieerde visuele standaarden en interpreteerden alle scans in een centraal MRI Leescentrum. WMH werden gekwantificeerd als de aanwezigheid van signaalafwijkingen of hyperintensiteiten vormen de witte stof van de periventriculaire en subcorticale gebieden op gestandaardiseerde axiale spin-density/T2-gewogen beelden. De WMH-Last werd ingedeeld van 0 (laagste) tot 9 (hoogste) en gedichotomiseerd op basis van een cut-off tussen de rangen 2 en 3. Van de 3.660 deelnemers met WMH scores, hadden 3.525 gelijktijdige DSST en werden opgenomen in de analyse. Degenen die van deze analyse werden uitgesloten waren eerder ouder (gemiddelde leeftijd 76 vs 75), blank (84% vs 83%), niet over een middelbare schooldiploma (36% vs 25%), diabeticus (14% vs 10%) en hebben een lagere enkelarmindex (1,06 vs 1,09; alle p < 0,05).

Covariabelen

naast leeftijd, ras, geslacht en opleiding werden de volgende risicofactoren en aandoeningen opgenomen vanwege hun bekende associatie met de onafhankelijke en afhankelijke variabelen, hoewel ze niet werden beschouwd als een directe stap in de causale route: hypertensie, diabetes, roken, lichamelijke activiteit en enkelarmindex. Hypertensie werd gedefinieerd als een eerdere diagnose van hypertensie, het nemen van hypertensieve medicatie, of het hebben van een huidige systolische bloeddruk van ≥140 mmHg of een diastolische bloeddruk ≥90 mmHg. Personen werden als diabeticus beschouwd als zij een gevalideerde medische diagnose van diabetes hadden of een nuchtere glucosespiegel ≥126 mg/dl. Roken gewoonte werd opgenomen door self-report als ooit / nooit roker. Regelmatige vrije tijd fysieke activiteit niveau (kcal) van de laatste 12 maand werd geregistreerd door self-report. Enkelarmindex < 0.9 (AAI) werd gebruikt als surrogaatmaat voor perifere arteriële aandoeningen, gebaseerd op eerder gepubliceerde cut-off waarden .

statistische analyse

DSST werd zowel als een continue als als een categorische variabele in afzonderlijke modellen beschouwd, waarbij eventuele ontbrekende waarden werden toegerekend aan die van het voorgaande jaar samen met covariabelen, indien beschikbaar. 3MS, GS en CES-D werden zowel als continu of categorisch beschouwd, wat aangeeft of normaal, subklinisch, klinisch significant of onbepaald is vanwege ontbrekende gegevens. Voor de longitudinale analyses van incidenten categorische uitkomsten, we namen alleen deelnemers zonder enige stoornis op baseline. We namen ‘indeterminate’ op als een niveau in categorische uitkomsten in onze modellen vanwege alomtegenwoordige informatieve censuur, en om overeenkomsten aan te tonen in bevindingen voor onbepaalde en subklinische of klinische uitkomsten, suggestief voor gegevens die niet willekeurig ontbreken in longitudinale studies bij ouderen. We hebben echter ook gevoeligheidsanalyses uitgevoerd voor alle gepresenteerde tabellen met behulp van een meervoudige verrekeningsbenadering voor de onbepaalde categorie . De resultaten waren vergelijkbaar en gegevens werden dus niet weergegeven in het manuscript. Longitudinale outcome status werd bepaald als: (1) met behulp van zowel continue als categorische benaderingen op één punt na vijf jaar (1997-99); (2) cumulatieve categorische incident status verzameld over 5 jaar gedefinieerd als klinisch of subklinisch bij elke golf, of altijd normaal, of ‘onbepaald’ vanwege geen bewijs van een klinische of subklinische status in de aanwezigheid van ontbrekende gegevens voor ten minste één follow-up bezoek; en (3) hetzelfde als benadering (2) behalve dat deelnemers met ontbrekende gegevens tussen de jaren 1 en 5 als normaal werden geclassificeerd als zij nooit als klinisch significant of subklinisch waren geclassificeerd, maar als normaal werden geclassificeerd bij de 5-jarige follow-up. De resultaten waren niet wezenlijk verschillend tussen de drie benaderingen, zodat alleen de resultaten voor (3) worden gepresenteerd. Resultaten die gelijktijdige stoornissen in mobiliteit, stemming en geheugen combineren, waren gebaseerd op tellingen van het aantal klinische en subklinische stoornissen, met aangrenzende categorieën gecombineerd in modellen om voldoende grote aantallen in elke cel te verkrijgen voor modelpassing.

we gebruikten algemene lineaire modellen (SAS® GLM procedure) voor uitkomsten als continue variabelen en multinomiale polytomeuze logistische regressie met een gegeneraliseerde logit link (SAS ® LOGISTIC procedure) voor uitkomsten als categorische variabelen. De gegeneraliseerde logit-koppeling maakte het mogelijk om odds ratio ‘ s voor verschillende uitkomsten (subklinisch, klinisch en onbepaald) onafhankelijk in hetzelfde model te schatten zonder aannames van proportionaliteit van odds. Analyses werden uitgevoerd (a) zonder covariabelen, (b) met uitgangswaarden van de drie domeinen als covariabelen in longitudinale analyses en (c) met een algemene reeks risicofactoren (leeftijd, geslacht, ras, diabetes, hypertensie, roken, lichamelijke activiteit, AAI en onderwijs) naast (b) in longitudinale analyses. De daaruit resulterende regressiecoëfficiënten met de mate van verandering, de interpretaties van de means difference en de odds ratio en hun statistische significanties werden gebruikt om de belangrijkste conclusies te trekken. We herhaalden statistische modellering in een subsample van deelnemers met baseline brain imaging, om witte stof als voorspeller te onderzoeken. Om de vooringenomenheid te beoordelen die zou kunnen voortvloeien uit het onderzoeken van overlevenden alleen, we inspecteerden de relatie tussen sterftecijfers en DSST. SAS ® 9.3 (SAS institute, Inc., Cary, North Carolina) werd gebruikt voor alle statistische analyses.

resultaten

uitgangswaarde prevalentie van een klinische aandoening was 10,7% voor cognitie (629/5.888), 10,9% voor mobiliteit (644/5. 888) en 13,3% voor stemming (783/5. 888). De prevalentie van subklinische aandoeningen was hoger en kwam vaker voor bij mobiliteit (53,7% (3.164/5.888)) en stemmingsdomeinen (29,9% (1.761/5.888)) dan bij cognitie (9,8% (579/5,888), Tabel 1). De uitgangswaarde van de prevalentie van ≥ 2 klinische stoornissen was 8,6% (509/5,888, aanvullende gegevens, Bijlage 1, online beschikbaar in leeftijd en veroudering). In vergelijking met deelnemers die bij aanvang vrij waren van cognitie -, mobiliteits-of stemmingsstoornissen, waren de deelnemers met subklinische of klinische stoornissen eerder ouder, Zwart, hebben minder opleiding en hebben meer kans op hypertensie, diabetes en slechtere AAI. Vrouwen hadden meer kans op stoornissen in mobiliteit en stemming dan mannen en minder kans op stoornissen in cognitie dan mannen.

in cross-sectionele analyses werd een lagere DSST-score (als continu of kwartiel) geassocieerd met een verhoogde kans op klinische en subklinische stoornissen van cognitie, mobiliteit en stemming, in zowel niet-aangepaste als aangepaste analyses (aanvullende gegevens, Bijlage 2, Beschikbaar in leeftijd en veroudering online). Lagere DSST-score werd ook geassocieerd met hogere sterftecijfers (niet weergegeven).

van de 619 patiënten zonder klinische of subklinische stoornis bij aanvang was het risico op het ontwikkelen van een of meer incidentele stoornissen in de drie domeinen (N = 413) twee keer hoger voor deelnemers in het laagste in vergelijking met het hoogste kwartiel van DSST, onafhankelijk van covariabelen (aanvullende gegevens, Bijlage 4, online beschikbaar in leeftijd en veroudering).

het percentage deelnemers dat een klinische stoornis in cognitie, mobiliteit of stemming ontwikkelde, nam af bij toenemende DSST-kwartielen (figuur 1, niet aangepast). In aangepaste modellen nam het risico op het ontwikkelen van een klinische of subklinische cognitiestoornis of mobiliteitsstoornis af naarmate de DSST-score toenam, terwijl het risico op het ontwikkelen van een klinische of subklinische stemmingsstoornis verdween in aangepaste analyses (aanvullende gegevens, Bijlage 5, beschikbaar in Age and Ageing online, Model 3). Wanneer DSST in kwartielen werd gecodeerd, waren de associaties vergelijkbaar, met bijzonder hoge risiconiveaus voor het laagste in vergelijking met het hoogste DSST-kwartiel in cognitie en mobiliteit en een marginaal effect voor de stemming (Model 3, aanvullende gegevens, Bijlage 5, online beschikbaar in leeftijd en veroudering). Associaties met stemming waren marginaal significant in parsimonious modellen aangepast voor demografie en vasculaire risicofactoren alleen (AAI, diabetes en hypertensie). Het risico op een onbepaald resultaat als gevolg van ontbrekende uitkomstgegevens werd geassocieerd met een lagere DSST-score bij baseline en was van vergelijkbare omvang als het risico op het ontwikkelen van een aandoening.

de resultaten waren vergelijkbaar bij de 3.660 deelnemers met MRI in 1992-1994 (Tabel 2). Associaties van DSST of witte stof graad ≥ 3 met de resultaten waren zowel significant als onafhankelijk van andere factoren en van elkaar, hoewel associaties minder sterk waren voor stemming. De associatie van witte stof graad ≥ 3 met mobiliteit en cognitie resultaten werd aanzienlijk verminderd na aanpassing voor DSST, en het verzachtende effect van DSST was onafhankelijk van covarianten. In tegenstelling, veranderde de Vereniging van DSST met mobiliteit en cognitieuitkomsten minimaal na aanpassing voor witte stofrang. Dit effect was niet aanwezig voor stemmingsuitkomsten.

discussie

lagere DSST-score voorspelde toekomstige klinische en subklinische stoornissen van cognitie en mobiliteit, en in marginale mate, stemming. Deze risico ‘ s werden slechts gedeeltelijk verklaard door WMH. Indien bevestigd door anderen, zou de lagere DSST als biomarker van risico kunnen dienen om deze wanorde te ontwikkelen.

de effecten van DSST op de stemming waren minder dan verwacht. Het is mogelijk dat andere factoren, en vooral vasculaire factoren, meer dan DSST tot stemmingsstoornissen bijdragen, aangezien het toevoegen van vasculaire factoren aan de modellen die stemming voorspellen de associatie tussen DSST en stemmingsuitkomsten volledig elimineerde, terwijl het slechts marginaal de associatie tussen DSST en cognitie of mobiliteitsuitkomsten wijzigde. Evenzo waren in de analyses die beperkt waren tot de groep met MRI-metingen, de associaties van WMH met subklinische of klinische stoornissen in stemming robuust voor aanpassing voor covarianten, terwijl de associaties van DSST dat niet waren. Toekomstige studies moeten onderzoeken of psychomotorische vertraging voornamelijk een manifestatie is van ischemische hersenpathologie of ook een gevolg is van andere veranderingen in de verouderende hersenen.

waarom zou psychomotorische snelheid, zoals gemeten door DSST, een voorspeller zijn? Digit Symbol substitutie is een klassieke indicator van psychomotorische snelheid gebruikt door Salthouse en vele anderen om problemen met betrekking tot cognitie en veroudering te verkennen . Psychomotorische vertraging weerspiegelt fundamentele aspecten van de hersenfunctie die, net als in een computer, de algehele efficiëntie van operaties weerspiegelen , die op zijn beurt een centrale rol kunnen spelen in het handhaven van de functie. Algemene vertraging met veroudering is zo ‘ n voor de hand liggend verschijnsel dat het wetenschappelijk beschreven is sinds de negentiende eeuw . We zijn ons niet bewust van studies die prospectief de rol van psychomotorische vertraging in de ontwikkeling van latere levensstoornissen hebben onderzocht. Hajjar et al. gebruikte clusteranalyse van transversale gegevens om een groep met uitvoerende dysfunctie te definiëren zoals gemeten door de Trail Making Test deel B, langzame gang en verminderde stemming en toonde longitudinale associaties van de triade met handicap en risico van hypertensie, maar voorspelde niet het risico van het begin van aandoeningen .

sterke punten van onze studie omvatten een groot monster in de lengterichting gevolgd met meerdere relevante metingen, waaronder neuroimaging. Gezien de onvermijdelijkheid van informatieve censuur in cohortstudies over veroudering, hebben we zorgvuldig de mogelijke invloed van ontbrekende gegevens op onze bevindingen geëvalueerd door middel van analyses van het effect van ‘onbepaald’ status, en merken we op dat er sterke relaties waren tussen de basislijn DSST en het ontwikkelen van ontbrekende uitkomsten. Deze informatieve censuur suggereert dat ware effecten zelfs sterker kunnen zijn dan die in onze analyses. Bovendien inspecteerden we de mogelijkheid dat survivorship onze bevindingen had kunnen beïnvloeden in de richting van een groter effect dan werkelijk aanwezig was. We zien dat de sterftecijfers hoger zijn bij de groep met een lage DSST. Het is dus waarschijnlijker dat bias als gevolg van differentiële sterftecijfers tussen DSST-groepen heeft geleid tot onderschatting dan tot overschatting van de associaties. We baseerden onze resultaten op algemeen aanvaarde prestatiecategorieën op veelgebruikte tests, maar pasten geen professioneel beoordeelde diagnoses toe.

het onderzoek heeft beperkingen. We hebben geen andere aspecten van de verwerkingssnelheid of uitvoerende functie onderzocht. In deze analyses hebben we alleen een basismeting van DSST gebruikt, terwijl herhaalde metingen wellicht hebben bijgedragen aan verdere inzichten. Neuroimaging technieken zijn enorm gevorderd sinds deze hersenen beelden werden verkregen 15-20 jaar geleden. Onze schattingen van verstoring van witte materie op basis van een ordinale schaal van algehele ernst zijn primitief in vergelijking met de moderne capaciteit om de ziekte van witte materie te lokaliseren en de microstructurele integriteit te beoordelen met behulp van diffusie tensor beeldvorming. Dus onze interpretaties met betrekking tot de potentiële vasculaire onafhankelijkheid van psychomotorische vertraging tot resultaten vereisen evaluatie met behulp van modernere beeldvormingstechnieken.Aangezien eerdere studies hebben gesuggereerd dat verschillen in psychomotorische snelheid aantoonbaar zijn in de kindertijd en blijven bestaan tot de volwassenheid , moet in toekomstig onderzoek verder worden gekeken naar de rol van psychomotorische snelheid gedurende de hele levensduur in de ontwikkeling van latere levensstoornissen in cognitie, beweging en stemming. Als de psychomotorische snelheid van het vroege leven een belangrijke bijdrage levert aan het latere levensrisico, is het misschien, net als algemene intelligentie, een bron van veerkracht of hersenreserve voor de nadelige effecten van hersenpathologie. Als dat zo is, moeten preventieve interventies beginnen tijdens de ontwikkeling en rijping. Aspecten van psychomotorische snelheid lijken te kunnen worden getraind, zoals blijkt uit de actieve studie en tal van andere interventiestrategieën, waaronder videogames . Hoewel sommige interventiestudies op basis van de snelheid van de verwerkingstraining de effecten op cognitie en stemming, evenals het dagelijks functioneren hebben onderzocht, hebben we tot op heden geen rapporten van effecten op mobiliteit gevonden. Andere strategieën om het vertragen te behandelen kunnen bestaande of nieuwe farmacologische middelen of aërobe oefening omvatten. Als eenvoudige tests zoals de DSST worden bevestigd om geldige voorspelling te leveren, misschien klinische cut-points zoals de drempel voor het laagste kwartiel ontdekt hier kan klinisch worden gebruikt om personen met een hoog risico op te sporen en om speciale inspanningen op evaluatie en beheer te initiëren.

conclusies

cognitiestoornissen, mobiliteit en gemoedstoestand lijken een gemeenschappelijke indicator van vertraagde verwerking te delen. Een lagere verwerkingssnelheid kan een belangrijke indicator zijn voor het toekomstige risico op deze veelvoorkomende verouderingsstoornissen. Bij klinisch onderzoek en onderzoek naar een van deze belangrijke verouderingsomstandigheden moet in elk geval worden gekeken naar de mogelijke coëxistentie van aandoeningen bij de andere.

aanvullende gegevens

in de tekst vermelde aanvullende gegevens zijn online beschikbaar voor abonnees in leeftijd en leeftijd.

erkenningen

de inhoud is uitsluitend de verantwoordelijkheid van de auteurs en geeft niet noodzakelijk de officiële standpunten van de Nationale Instituten voor gezondheid weer.

belangenconflicten

geen aangegeven.

financiering

intramuraal Onderzoeksprogramma van het National Institute on Aging, Pittsburgh Claude D. Pepper Older Americans Independence Center (P30 AG024827-06).