Digit Symbol Substitution test e futuro clinica e subclinica disturbi cognitivi, la mobilità e l’umore in adulti più anziani

Abstract

Introduzione

I disturbi clinici della cognizione, della mobilità e dell’umore sono comuni in età avanzata e sono le principali cause di disabilità e costi sanitari elevati . Anche i disturbi subclinici in questi domini sono associati ad un aumento del rischio di progressione verso stati clinici, compromissione dell’indipendenza e disabilità futura . Sebbene frequentemente diagnosticati, trattati e studiati separatamente, questi disturbi coesistono più frequentemente del previsto solo per caso . Questa co-occorrenza implica un potenziale per un’eziologia condivisa.

Esistono prove coerenti che i disturbi in questi domini sono correlati a fattori di rischio vascolare, malattia cerebrale dei piccoli vasi e al rallentamento psicomotorio . La velocità psicomotoria riflette l’efficienza complessiva delle operazioni e diminuisce rapidamente con l’età avanzata , ed è associata a malattie di piccole navi . Il rallentamento psicomotorio ha dimostrato di precedere e prevedere longitudinalmente tassi più rapidi di declino della velocità dell’andatura in alcuni studi, ma non in altri, e di anticipare l’insorgenza di lieve deterioramento cognitivo e demenza . Non abbiamo trovato studi che riportano rallentamento psicomotorio prima della comparsa di disturbi dell’umore, anche se gli adulti più anziani con depressione sono noti per avere rallentamento psicomotorio .

Date le prove trasversali per l’associazione del rallentamento psicomotorio con disturbi della cognizione, della mobilità e dell’umore e per la patologia vascolare condivisa, ipotizziamo che la velocità psicomotoria più lenta aumenti il rischio futuro di sviluppare disturbi clinicamente significativi o subclinici della cognizione, della mobilità e dell’umore. Se la velocità psicomotoria più lenta precede e predice questi disturbi, nuove strade potrebbero essere aperte a nuovi approcci alla prevenzione e al trattamento di queste principali fonti di disabilità in età avanzata. Se, come ipotizziamo, la velocità di elaborazione fornisce una previsione valida di questi risultati, forse potrebbe essere utilizzata per rilevare persone ad alto rischio e per avviare sforzi speciali per la valutazione e la gestione di questi disturbi.

Metodi

Popolazione in studio

Nel 1992-94, 5.888 individui (57,6% donne, 15,7% neri e età 75,1 (5,5) anni medi (SD) vecchi) hanno partecipato alla visita di persona di base dello Studio sulla salute cardiovascolare e sono stati osservati ogni anno in clinica oa casa fino al 1998-99. I partecipanti sono stati interrogati due volte all’anno per telefono per nuove diagnosi, ricoveri e procedure. La mortalità per tutte le cause è stata accertata tramite eventi giudicati. Tutti i partecipanti hanno fornito il consenso informato scritto. I comitati di revisione istituzionali di ciascun sito hanno approvato il protocollo.

Variabili dipendenti

Mini-mental state examination modificato (3MS)

Il 3MS include componenti per l’orientamento, la concentrazione, il linguaggio, la prassi e la memoria immediata e ritardata . I punteggi vanno da 0 a 100, con punteggi più alti che indicano una maggiore funzione cognitiva. I disturbi clinici (<80 punti) e subclinici (80-85 punti) e lo stato normale (>85 punti) sono stati identificati utilizzando valori di cut-off associati a un maggiore rischio di avere demenza e un lieve deterioramento cognitivo, rispettivamente . Baseline 3MS mancava in 550 partecipanti che erano generalmente più anziani e meno istruiti rispetto a quelli con un punteggio.

Center for epidemiologic studies depression scale (CES-D)

Il CES-D è un questionario self-report di 20 elementi ben consolidato sui sintomi correlati all’umore. Disturbi clinici (≥11) e subclinici (5-10) e stato normale (<5) sono stati identificati utilizzando valori di cut-off noti per essere associati a un maggiore rischio di depressione clinica o sub-sindromica . Il punteggio CES-D di base mancava nei partecipanti 1,198 che avevano più probabilità di essere maschi e avevano meno di un’istruzione scolastica rispetto a quelli con un punteggio.

Andatura velocità (GS)

Solito GS è una misura affidabile e valida di mobilità misurata come tempo di camminare 15 piedi a partire da una posizione eretta, registrato utilizzando un cronometro (cronometrato a 0.1 s) . Clinica (<0.6 m/s) e subclinici (0,6–0,1 m/s) disturbi e stato normale (>1,0 m/s) sono stati identificati utilizzando valori di cut-off noti per essere associati ad alto rischio di sviluppare eventi avversi correlati alla salute . La GS di base mancava nei partecipanti 657 che erano generalmente più anziani e meno propensi ad avere un’istruzione scolastica superiore rispetto a quelli con un punteggio.

Variabili indipendenti

Digit Symbol Substitution Test (DSST)

Il DSST è un test a matita e su carta delle prestazioni psicomotorie in cui al soggetto viene fornita una griglia chiave di numeri e simboli corrispondenti e una sezione di test con numeri e caselle vuote. Il test consiste nel riempire il maggior numero possibile di caselle vuote con un simbolo corrispondente a ciascun numero. Il punteggio è il numero di corrispondenze numero-simbolo corrette raggiunto in 90 s. Questo test ha alta affidabilità test-retest . Abbiamo usato il DSST sia come variabile continua che come variabile categoriale a 4 livelli basata su quartili (≤29/30–39/40–48/49+). Il DSST basale mancava per i partecipanti 699 che avevano più probabilità di essere più anziani (età media 80 vs 75) maschi (47% vs 42%), mancano di un diploma di scuola superiore (48% vs 27%), hanno ipertensione (52% vs 41%) e hanno un indice caviglia–braccio inferiore (0.93 vs 1.08; tutti p < 0.01).

Iperintensità della materia bianca (WMH)

Le immagini cerebrali sono state acquisite nel 1992-94 utilizzando un 1.Scanner Signa da 5 T (GE Medical Systems) con gradienti ad alte prestazioni (4 G/cm e 150 T/m-s) Dati supplementari. Una sequenza volumetrica Spoiled Gradient Recalled Acquisition (SPGR) con parametri ottimizzati per il massimo contrasto tra materia grigia, materia bianca e liquido cerebrospinale è stata acquisita nel piano coronale (TE/TR = 5/25, angolo di rotazione = 40°, NEX = 1, spessore fetta = 5 mm/0 mm inter-slice gap). I neuroradiologi sono stati addestrati in un protocollo standardizzato secondo un atlante di standard visivi predefiniti e hanno interpretato tutte le scansioni in un centro di lettura MRI centrale. WMH sono stati quantificati come la presenza di anomalie del segnale o iperintensità formano la materia bianca delle regioni periventricolare e sottocorticale su immagini standardizzate di spin-densità assiale / T2 ponderata. Il carico WMH è stato classificato da 0 (più basso) a 9 (più alto) e dicotomizzato in base a un cut-off tra i gradi 2 e 3. Dei partecipanti 3,660 con punteggi WMH, 3,525 avevano DSST simultaneo e sono stati inclusi nell’analisi. Quelli esclusi da questa analisi avevano maggiori probabilità di essere più anziani (età media 76 vs 75), bianchi (84% vs 83%), privi di diploma di scuola superiore (36% vs 25%), diabetici (14% vs 10%) e con un indice caviglia–braccio inferiore (1.06 vs 1.09; tutti p < 0.05).

Covariate

Oltre all’età, alla razza, al sesso e all’istruzione, sono stati inclusi i seguenti fattori di rischio e condizioni a causa della loro nota associazione con le variabili indipendenti e dipendenti, sebbene non siano considerate un passo diretto nella via causale: ipertensione, diabete, fumo, attività fisica e indice caviglia–braccio. L’ipertensione è stata definita come una precedente diagnosi di ipertensione, assunzione di farmaci ipertensivi o presenza di una pressione arteriosa sistolica attuale ≥140 mmHg o di una pressione arteriosa diastolica ≥90 mmHg. Le persone sono state considerate diabetiche se avevano una diagnosi medica convalidata di diabete o un livello di glucosio a digiuno ≥126 mg / dl. Abitudine di fumare è stato registrato da self-report come mai / mai fumatore. Il livello di attività fisica regolare per il tempo libero (kcal) dell’ultimo mese 12 è stato registrato da self-report. Indice caviglia-braccio < 0.9 (AAI) è stato utilizzato come misura surrogata della malattia arteriosa periferica, sulla base di valori di cut-off precedentemente pubblicati .

Analisi statistica

DSST è stato considerato sia come variabile continua che come variabile categoriale in modelli separati, con qualsiasi valore mancante imputato a quelli dell’anno precedente insieme alle covariate se disponibili. 3MS, GS e CES-D sono stati considerati sia come continui o categoriali che indicano se normale, subclinico, clinicamente significativo o indeterminato a causa di dati mancanti. Per le analisi longitudinali dei risultati categoriali degli incidenti, abbiamo incluso solo i partecipanti senza alcun disturbo al basale. Abbiamo incluso “indeterminato” come livello nei risultati categorici nei nostri modelli a causa della censura informativa pervasiva e per dimostrare somiglianze nei risultati per esiti indeterminati e subclinici o clinici, indicativi di dati non mancanti a caso negli studi longitudinali degli anziani. Tuttavia, abbiamo anche eseguito analisi di sensibilità per tutte le tabelle presentate utilizzando un approccio di imputazione multipla per la categoria indeterminata . I risultati sono stati simili e quindi i dati non sono mostrati nel manoscritto. Lo stato di outcome longitudinale è stato determinato come: (1) utilizzando approcci sia continui che categorici a un certo punto dopo cinque anni (1997-99); (2) stato categoriale di incidente cumulativo accumulato in 5 anni definito come clinico o subclinico a qualsiasi onda, o sempre normale, o “indeterminato” a causa dell’assenza di evidenza di uno stato clinico o subclinico in presenza di dati mancanti; e (3) come approccio (2) tranne che i partecipanti con dati mancanti tra gli anni 1 e 5 sono stati classificati come normali se non sono mai stati classificati come aventi uno stato clinicamente significativo o subclinico, ma sono stati classificati come normali al follow-up di 5 anni. I risultati non erano significativamente diversi tra i tre approcci, quindi vengono presentati solo i risultati per (3). I risultati che combinano disturbi concomitanti in mobilità, umore e memoria sono stati basati sul conteggio del numero di disturbi clinici e subclinici, con categorie adiacenti combinate in modelli per ottenere numeri sufficientemente grandi in ogni cellula per il montaggio del modello.

Abbiamo utilizzato modelli lineari generali (procedura SAS ® GLM) per i risultati come variabili continue e regressione logistica politomiale multinomiale con un collegamento logit generalizzato (procedura LOGISTICA SAS®) per i risultati come variabili categoriali. Il collegamento logit generalizzato ha permesso la stima dei rapporti di probabilità per diversi risultati (subclinici, clinici e indeterminati) indipendentemente nello stesso modello senza ipotesi di proporzionalità delle probabilità. Le analisi sono state eseguite (a) senza covariate, (b) con valori basali dei tre domini come covariate nelle analisi longitudinali e (c) con un insieme generale di fattori di rischio (età, sesso, razza, diabete, ipertensione, fumo, attività fisica, AAI e istruzione) oltre a (b) nelle analisi longitudinali. I coefficienti di regressione risultanti con il tasso di variazione, significa differenza e odds ratio interpretazioni e le loro significanze statistiche sono stati utilizzati per trarre le conclusioni principali. Abbiamo ripetuto la modellazione statistica in un sottocampione di partecipanti con imaging cerebrale basale, per esaminare il grado di materia bianca come predittore. Per valutare il pregiudizio che potrebbe derivare dall’esame dei sopravvissuti da soli, abbiamo ispezionato la relazione tra tassi di mortalità e DSST. SAS ® 9.3 (Istituto SAS, Inc., Cary, North Carolina) è stato utilizzato per tutte le analisi statistiche.

Risultati

La prevalenza basale di un disturbo clinico è stata del 10,7% per la cognizione (629/5,888), del 10,9% per la mobilità (644/5,888) e del 13,3% per l’umore (783/5,888). La prevalenza dei disturbi subclinici è stata più alta e più comune nei domini della mobilità (53,7% (3.164/5.888)) e dell’umore (29,9% (1.761 / 5.888)) che nella cognizione (9,8% (579/5.888), Tabella 1). La prevalenza basale di ≥2 disturbi clinici è stata dell ‘ 8,6% (509/5.888, Dati supplementari, Appendice 1, disponibili online per Età e invecchiamento). Rispetto ai partecipanti liberi da disturbi della cognizione, della mobilità o dell’umore al basale, quelli con disturbi subclinici o clinici avevano maggiori probabilità di essere più anziani, neri, avere meno istruzione e avere più probabilità di avere ipertensione, diabete e peggio AAI. Le donne avevano più probabilità degli uomini di avere disturbi nella mobilità e nell’umore e meno probabilità degli uomini di avere disturbi nella cognizione.

Nelle analisi trasversali, il punteggio DSST più basso (sia come continuo che quartile) è stato associato ad un aumento delle probabilità di disturbi clinici e subclinici della cognizione, della mobilità e dell’umore, sia nelle analisi non aggiustate che aggiustate (Dati supplementari, Appendice 2, disponibili in Age and Ageing online). Il punteggio DSST più basso è stato anche associato a tassi di mortalità maggiori (non mostrati).

Tra i 619 senza clinica o subclinica disturbo al basale, il rischio di sviluppare uno o più incidente disturbo nei tre domini (N = 413) era due volte superiore per i partecipanti più basso rispetto al quartile più elevato di DSST, indipendente di covariate (dati Supplementari, Appendice 4, disponibili all’Età e all’Invecchiamento online).

La percentuale di partecipanti che sviluppano un disturbo clinico nella cognizione, nella mobilità o nell’umore è diminuita per aumentare i quartili DSST (Figura 1, non aggiustato). Nei modelli corretti, il rischio di sviluppare un disturbo clinico o subclinico della cognizione o della mobilità è diminuito all’aumentare del punteggio DSST, mentre il rischio di sviluppare un disturbo clinico o subclinico dell’umore è scomparso nelle analisi corrette (Dati supplementari, Appendice 5, disponibile in Age and Ageing online, Modello 3). Quando il DSST è stato codificato nei quartili, le associazioni erano simili, con livelli di rischio particolarmente elevati per il quartile DSST più basso rispetto al quartile DSST più alto nella cognizione e nella mobilità e un effetto marginale per l’umore (Modello 3, Dati supplementari, Appendice 5, disponibile in Age and Ageing online). Le associazioni con l’umore erano marginalmente significative in modelli parsimoniosi corretti solo per i dati demografici e i fattori di rischio vascolare (AAI, diabete e ipertensione). Il rischio di avere un risultato indeterminato a causa della mancanza di dati sull’esito era associato a un punteggio DSST basale più basso ed era di entità simile al rischio di sviluppare un disturbo.

I risultati sono stati simili nei 3.660 partecipanti con risonanza magnetica nel 1992-94 (Tabella 2). Le associazioni di DSST o di sostanza bianca di grado ≥ 3 con i risultati erano sia significative che indipendenti da altri fattori e l’una dall’altra, sebbene le associazioni fossero meno forti per l’umore. L’associazione di grado ≥ 3 della sostanza bianca con i risultati di mobilità e cognizione è stata sostanzialmente attenuata dopo l’aggiustamento per DSST e l’effetto attenuante di DSST è stato indipendente dalle covariate. Al contrario, l’associazione di DSST con i risultati di mobilità e cognizione è cambiata minimamente dopo la regolazione per il grado di sostanza bianca. Questo effetto non era presente per i risultati dell’umore.

Discussione

Il punteggio DSST inferiore prevedeva futuri disturbi clinici e subclinici della cognizione e della mobilità e, in misura marginale, dell’umore. Questi rischi sono stati spiegati solo parzialmente da WMH. Se confermato da altri, DSST inferiore potrebbe servire come biomarcatore del rischio di sviluppare questi disturbi.

Gli effetti del DSST sull’umore sono stati inferiori al previsto. È possibile che altri fattori, e in particolare i fattori vascolari, contribuiscano più del DSST ai disturbi dell’umore, poiché l’aggiunta di fattori vascolari ai modelli che predicono l’umore ha completamente eliminato l’associazione tra DSST e risultati dell’umore, mentre ha modificato solo marginalmente l’associazione tra DSST e risultati di cognizione o mobilità. Allo stesso modo, nelle analisi limitate al gruppo con misure MRI, le associazioni di WMH con disturbi subclinici o clinici dell’umore erano robuste per l’aggiustamento per le covariate, mentre le associazioni di DSST non lo erano. Studi futuri dovrebbero verificare se il rallentamento psicomotorio è prevalentemente una manifestazione di patologia cerebrale ischemica o è anche una conseguenza di altre alterazioni nel cervello che invecchia.

Perché la velocità psicomotoria, misurata dal DSST, sarebbe un predittore? La sostituzione dei simboli delle cifre è un classico indicatore della velocità psicomotoria utilizzato da Salthouse e molti altri per esplorare le questioni relative alla cognizione e all’invecchiamento . Il rallentamento psicomotorio riflette aspetti fondamentali della funzione cerebrale che, come in un computer, riflettono l’efficienza complessiva delle operazioni , che a loro volta possono svolgere un ruolo fondamentale nel mantenimento della funzione. Il rallentamento generalizzato con l’invecchiamento è un fenomeno così evidente che è stato descritto scientificamente fin dal diciannovesimo secolo . Non siamo a conoscenza di studi che hanno esaminato prospetticamente il ruolo del rallentamento psicomotorio nello sviluppo di disturbi tardivi. Hajjar et al. utilizzato l’analisi cluster di dati trasversali per definire un gruppo con disfunzione esecutiva come misurato dal test Trail Making parte B, andatura lenta e diminuzione dell’umore e ha mostrato associazioni longitudinali della triade con disabilità e rischio da ipertensione, ma non ha predetto il rischio di insorgenza di disturbi .

I punti di forza del nostro studio includono un ampio campione seguito longitudinalmente con più misure rilevanti tra cui il neuroimaging. Data l’inevitabilità della censura informativa negli studi di coorte sull’invecchiamento, abbiamo attentamente valutato la potenziale influenza dei dati mancanti sui nostri risultati attraverso l’analisi dell’effetto dello stato “indeterminato” e abbiamo notato che c’erano forti relazioni tra il DSST di base e lo sviluppo di risultati mancanti. Questa censura informativa suggerisce che i veri effetti possono essere anche più forti di quelli trovati nelle nostre analisi. Inoltre, abbiamo esaminato la possibilità che la sopravvivenza potesse aver distorto le nostre scoperte verso un effetto maggiore di quello che era veramente presente. Troviamo che i tassi di mortalità sono più alti tra il gruppo con DSST basso. Pertanto, il pregiudizio dovuto ai tassi di mortalità differenziali tra i gruppi DSST ha maggiori probabilità di aver portato a una sottostima rispetto alla sovrastima delle associazioni. Abbiamo basato i nostri risultati su categorie di prestazioni generalmente ben accettate su test ampiamente utilizzati, ma non abbiamo applicato diagnosi giudicate professionalmente.

Lo studio ha limitazioni. Non abbiamo esaminato altri aspetti della velocità di elaborazione o della funzione esecutiva. In queste analisi abbiamo utilizzato solo una misura di base del DSST, mentre misure ripetute potrebbero aver contribuito a ulteriori approfondimenti. Le tecniche di neuroimaging hanno avanzato tremendamente da quando queste immagini cerebrali sono state ottenute 15-20 anni fa. Le nostre stime dell’interruzione della materia bianca basate su una scala ordinale di gravità generale sono primitive rispetto alla moderna capacità di localizzare la malattia della materia bianca e valutare l’integrità microstrutturale utilizzando l’imaging del tensore di diffusione. Pertanto, le nostre interpretazioni riguardanti la potenziale indipendenza vascolare del rallentamento psicomotorio ai risultati richiedono una valutazione utilizzando tecniche di imaging più moderne.

Poiché studi precedenti hanno suggerito che le differenze nella velocità psicomotoria sono rilevabili nell’infanzia e persistono fino all’età adulta , la ricerca futura dovrebbe esplorare ulteriormente il ruolo della velocità psicomotoria attraverso la durata della vita nello sviluppo di disturbi della vita successiva nella cognizione, nel movimento e nell’umore. Se la velocità psicomotoria della vita precoce è un importante contributo al rischio di vita successiva, forse, come l’intelligenza generale, è una fonte di resilienza o riserva cerebrale agli effetti negativi della patologia cerebrale. Se è così, gli interventi preventivi devono iniziare durante lo sviluppo e la maturazione. Gli aspetti della velocità psicomotoria sembrano essere addestrabili, come dimostrato dallo studio ATTIVO e da numerose altre strategie di intervento tra cui i videogiochi . Mentre alcuni studi di intervento basati sulla velocità dell’allenamento di elaborazione hanno esaminato gli effetti sulla cognizione e sull’umore, così come il funzionamento quotidiano, non abbiamo trovato alcun rapporto fino ad oggi sugli effetti sulla mobilità. Altre strategie per trattare il rallentamento potrebbero includere agenti farmacologici esistenti o nuovi o esercizio aerobico. Se test semplici come il DSST sono confermati per fornire una previsione valida, forse i cut-point clinici come la soglia per il quartile più basso rilevato qui potrebbero essere usati clinicamente per rilevare persone ad alto rischio e per avviare sforzi speciali nella valutazione e nella gestione.

Conclusioni

I disturbi della cognizione, della mobilità e dell’umore sembrano condividere un indicatore comune di elaborazione rallentata. Una velocità di elaborazione più lenta può rappresentare un importante indicatore del rischio futuro di questi comuni disturbi dell’invecchiamento. Se non altro, l’indagine clinica e di ricerca su una qualsiasi di queste importanti condizioni di invecchiamento dovrebbe occuparsi della potenziale coesistenza di disturbi negli altri.

Dati supplementari

I dati supplementari menzionati nel testo sono disponibili online per gli abbonati in Età e invecchiamento.

Riconoscimenti

Il contenuto è di esclusiva responsabilità degli autori e non rappresenta necessariamente le opinioni ufficiali del National Institutes of Health.

Conflitti di interesse

Nessuno dichiarato.

Finanziamento

Programma di ricerca intramurale del National Institute on Aging, Pittsburgh Claude D. Pepper Older Americans Independence Center (P30 AG024827-06).